Гипербилирубинемия мкб

Гипербилирубинемия мкб

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

I. С неконъюгированной гипербилирубинемией:

• синдром Жильбера;

• синдром Криглера-Найяра I типа;

• синдром Криглера-Найяра II типа;

• синдром Мейленграхта;

• синдром Калька.

II. С конъюгированной гипербилирубинемией:

• синдром Дабина-Джонсона

• синдром Ротора.

III. Редкие синдромы:

• синдром Люси-Дрисколл;

• синдром Аагенеса (норвежский холестаз)

• синдром Байлера (злокачественный семейный холестаз).

Классификация МКБ-10.

Е 80. Нарушение обмена порфирина и билирубина.

Е 80.4. Синдром Жильбера.

Е 80.5. Синдром Криглера-Найяра.

Е 80.6. Другие нарушения обмена билирубина.

Клиническая классификация синдрома Жильбера

(Л. Ю. Ильченко и соавт., 2006 г.).

1. По вариантам клинического течения:

• диспепсический;

• астеновегетативный;

• желтушный;

• латентный.

2. генотипом:

• гетерозиготного носительства;

• Гомозиготная носительство.

3. По состоянию детоксикационной функции печени

• с сохраненной функцией;

• с пониженной функцией.

4. ассоциированными заболеваниями:

• с эссенциальных тремором;

• без эссенциального тремора.

Патогенез и клинические проявления функциональных гипербилирубинемий

синдром Жильбера

На сегодня установлено, что желтуха при синдроме Жильбера обусловлена ​​нарушением захвата гепатоцитами свободного билирубина из плазмы, нарушением внутриклеточного транспорта этого фермента и торможением соединения билирубина с глюкуроновой кислотой (рис. 1.2 в).

Ген, отвечающий за УДФГТ локализуется на 2 хромосоме и имеет сложное строение: содержит 5 экзонов, из которых 2-5 экзоны на 3 ‘конце являются постоянными.

Настоящий прорыв в понимании генетической основы синдрома Жильбера состоялся в 1995 году, когда удалось идентифицировать мутации у папы участке промотора. Сущность мутации состоит в наличии в зоне S-гена на промоторной области А (И) 6ТАА, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотид И, то есть образуется участок А (И) 7ТАА (рис. 1.1). В результате указанных дефектов накапливается свободная фракция билирубина, дает косвенную реакцию. Синдром Жильбера чаще наблюдается у мужчин, для которых характерна умеренно выраженная желтушность, носящий интермиттирующих характер от легкой иктеричности склер и матовой жовтявости кожи лица к выраженных признаков желтухи. У некоторых больных желтуха отсутствует, а заболевание обнаруживают после исследования крови в связи с желудочно-кишечными расстройствами или профилактическим медицинским обследованием.

Строение гена УДФГТ 1 * 1, который содержит 5 экзонов и промоторной участок (последовательность ТАТААА).  Всего может быть 10 экзонов (показан только один).  Экзон 1А (который также называется 1 * 1) принимает участие в экспрессии УДФГТ 1 * 1 (основного активного фермента), экзон 1D (или 1 * 4) - в экспрессии УДФГТ 1 * 2 (20)

Рис. 1.1. Строение гена УДФГТ 1 * 1, который содержит 5 экзонов и промоторной участок (последовательность ТАТААА). Всего может быть 10 экзонов (показан только один). Экзон 1А (который также называется 1 * 1) принимает участие в экспрессии УДФГТ 1 * 1 (основного активного фермента), экзон 1D (или 1 * 4) — в экспрессии УДФГТ 1 * 2 (20)

Первые признаки нарушения обмена билирубина проявляются во время полового созревания и сопровождаются в течение всей жизни. Самочувствие таких больных, как правило, не страдает, в отдельных пациентов могут наблюдаться боли в животе, субфебрильная температура, диспепсический и астенический синдромы. Обострение связаны преимущественно со стрессовыми ситуациями, значительными физическими нагрузками, погрешностями в еде, переохлаждением, обезвоживанием, менструацией, переутомлением или интеркуррентными заболеваниями. Первые проявления заболевания у военнослужащих могут развиваться после призыва на военную службу в связи с эмоциональным и физическим стрессом. Больные с синдромом Жильбера склонны к проявлениям токсического действия парацетамола вследствие образования токсичного метаболита.

Небольшое увеличение печени обнаруживают примерно у 1/3 больных, при пальпации она не уплотнена, безболезненна. Селезенка обычно не пальпируется. Данные лабораторных исследований — без существенных изменений, исключение составляет повышенный уровень билирубина, который даже в периоды обострения болезни не превышает 85-100 мкмоль / л; при этом били- рубиновый показатель, отражающий удельный вес связанной фракции составляет <50%. Положительная проба с фенобарбиталом. При молекулярной диагностике ДНК гена УДФГТ в одном из аллелей оказывается мутация папы-уровня.

Патогенез синдрома: а) Криглера-Найяра 1 типа;  б) Дабина-Джонсона  в) Жильбера

Рис. 1.2. Патогенез синдрома: а) Криглера-Найяра 1 типа; б) Дабина-Джонсона в) Жильбера

Синдром Криглера-Найяра I типа

Заболевание передается по аутосомно-рецессивным типом. На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А-5) гена УДФГТ и характеризуется полным отсутствием данного фермента в печени, из-за чего отсутствует конъюгация билирубина в гепатоците (рис. 1.2 а). Болезнь развивается в первые часы жизни ребенка, когда после рождения довольно высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера. Это способствует быстрому накоплению неконъюгированного билирубина в головном мозге с последующим развитием тяжелой энцефалопатии, которая, при отсутствии лечения, имеет неблагоприятный прогноз.

Для таких больных характерна интенсивная желтуха за счет повышения уровня непрямого билирубина крови в 15-50 раз выше нормы. При синдроме Криглера-Найяра I типа неконьюгированный билирубин в крови выше 200 мкмоль / л и может достигать 400-450 мкмоль / л. Происходит накопление билирубина в ядрах серого вещества головного мозга, в результате чего развиваются судороги, опистотонус, нистагм, атетоз и др. Билирубинурия и уробилиногенурия отсутствуют, кал ахоличный за отсутствия конъюгированного билирубина в желчи. Фекальный уробилиноген не превышает 100 мг / л. Проба с фенобарбиталом и глутетемидом не дает положительного результата (фенобарбитал индуцирует активность УДФГТ, но в связи с отсутствием этого фермента препарат не имеет точки приложения). Это отличает синдром Криглера-Найяра I типа от синдромов Жильбера и Криглера-Найяра II типа. Прогноз заболевания неблагоприятный, без лечения в первые сутки после рождения больные могут умереть от поражения ЦНС. В дальнейшем гипербилирубинемия сохраняется в течение всей жизни и она резистентная к фенобарбитала. Больные редко живут более 18 месяцев.

Синдром Криглера-Найяра II типа

Заболевание передается по аутосомно-рецессивным типом, дефект локализуется в одном из 5 экзонов гена УДФГТ (рис 1.1). Заболевание протекает доброякиснише, чем синдром Криглера-Найяра I типа. Характеризуется снижением или отсутствием конъюгации билирубина и сопровождается косвенной гипербилирубинемией. Манифестация заболевания происходит в первые месяцы жизни, возможно в юношеском возрасте.

Синдром Криглера-Найяра II типа протекает доброякиснише, чем синдром Криглера-Найяра I типа, сопровождается менее выраженной желтухой с 5-20 кратным повышением уровня непрямого билирубина. Уровень неконъюгированного билирубина в крови не достигает 200 мкмоль / л. Желчь окрашена, в кале обнаруживается значительное количество уробилиногена в 200-800 мг / л. Заболевание протекает относительно доброкачественно в случае, если уровень билирубина невысок. При адекватно начатом лечении прогноз благоприятный. Единственным методом лечения является назначение индуктора микросомальных ферментов фенобарбитала, в отдельных случаях возможно сочетание с фототерапия, положительный результат отмечен в ипомедиоли и клофибрат. Желтуха редко достигает степени ядерной, нередки случаи глухоты, хореоатетозом, нейро-мышечных и личностных отклонений, гипоплазии зубов.

синдром Мейленграхта

При синдроме Мейленграхта наблюдается изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного фермента развивается в период полового созревания. Синдром Мейленграхта до недавнего времени считался почти синонимом синдрома Жильбера, который даже называли «синдром Жильбера-Мейленграхта». Однако позже было доказано, что это разные синдромы с подобной клинической картиной. Общим для обоих заболеваний является снижение уровня билирубина при назначении активаторов микросомальных ферментов печени, возраст манифестации, интермиттирующий характер желтухи, уровень билирубина в крови не более 80-100 мкмоль / л за счет неконъюгированного фракции, клинические проявления в виде иктеричности склер и кожи, диспепсии, астении. Но при синдроме Мейленграхта наблюдается изолированное снижение активности УДФГТ, а мембрана гепатоцита, в отличие от синдрома Жильбера, активно участвует в захвате билирубина. Лечение подобное с лечением синдрома Жильбера, эффективно фенобарбитал.

синдром Калька

Синдром мало отличается от болезни Жильбера, поэтому его иногда называют постгепатитный формой синдрома Жильбера. В развитии синдрома Калька важная роль отводится патологии транспортных белков Т, X, Y. В данном случае вирусный гепатит играет роль провоцирующего фактора. Развитие синдрома Калька можно предполагать, если после острого гепатита прошло менее 2-х лет.

Синдром Дабина-Джонсона

Тип наследования — аутосомно-доминантный. Встречается редко, в молодом возрасте, чаще у мужчин. Иногда синдром развивается у женщин после длительного применения противозачаточных гормональных препаратов и при беременности. При этом состоянии нарушается процесс экскреции билирубин-глюкуронида, а также других органических анионов в желчные ходы (рис. 1.2 б). Нарушение экскреции происходит на уровне аппарата Гольджи, периканаликулярная зоны или билиарной мембраны.

Клиническая симптоматика наиболее выражена по сравнению с другими формами гипербилирубинемии. Желтуха постоянная, сопровождается незначительным зудом кожи. Отмечаются повышенная утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье до колик, понос, астенизация, однако бывает и асимптомний течение. Печень нормальных размеров или незначительно увеличена, в ¼ больных чувствительна. В крови определяется только прямой билирубин или превосходит его фракция, наблюдается билирубинурия. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке не повышен. Диагноз ставят на основании характерных результатов пробы с бромсульфалеин и рентгенконтрастных препаратов, выраженного замедления выведения контрастного вещества в желчь при проведении холецистографии (отсутствие контрастности желчного пузыря), удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченой радиоактивным йодом (до 7:00), накопление липофусцина в гепатоцитах. Могут наблюдаться билирубинурия и уробилиногенурия. Показатели билирубина при выполнении анализа крови обычно распределяются в следующем соотношении: 50% конъюгированного билирубина, 50% — неконъюгированного, а уровень общего билирубина не превышает 100 мкмоль / л. Некоторые авторы объясняют повышение непрямой фракции билирубина в крови за счет его конъюгации и обратного поступления в плазму.

Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна ( «шоколадная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина. Микроскопически обнаруживают грубые зерна пигмента липофусцина с накоплением преимущественно в центре долек.

синдром Ротора

Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов. При этом в крови определяется гипербилирубинемия до 100 мкмоль / л с накоплением как связанного, так и свободного билирубина, однако преобладает прямая (связана) фракция. По клиническим признакам не отличается от синдрома Дабина-Джонсона, но характеризуется отсутствием накопления липофусцина в печеночных клетках и достаточным наполнением желчного пузыря при контрастной рентгенографии. Имеет место билирубинурия и нарушение захвата бромсульфалеина печенью, однако второй пик концентрации в крови, как при синдроме Дабина-Джонсона, отсутствует. При биопсии печени характерна мелкокапельная жировая дистрофия преимущественно по ходу желчных капилляров.



Источник: studbooks.net


Добавить комментарий