Гепатит ин

Гепатит ин

ингибиторы протеолиза (контрикал 20000 Ед в/в)

гепа-мерц в/в до 20 г в сутки капельно медленно (на 500 мл физ.раствора или глюкозы 5%)

антибиотики широкого спектра (цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны)

при наличии геморрагического синдрома – этамзилат до 6 мл в сутки в/в, викасол 3 мл в сутки в\м, свежезамороженная плазма

При развитии ОПЭ – перевод на ИВЛ, борьба с отеком мозга, плазмаферез, альбуминовый диализ, ингибиторы протонной помпы, купирование психомоторного возбуждения, ламивудин 100мг в сутки внутрь или энтекавир 0,5 мг внутрь. Включение в лист ожидания для неотложной трансплантации печени.

Лечение холестатических форм:

урсосан (урсофальк, урдокса, урсодекс, урсолив) 10-15 мг/кг в сутки внутрь

Критерии выписки из стационара:

исчезновение желтухи

нормализация размеров печени (или тенденция к уменьшению размеров до нормы)

нормализация билирубина и снижение АЛТ до 2-3 норм

Диспансеризация при ВГВ

Переболевшие острым ВГВ возвращаются к производственной деятельности и учебе не ранее, чем через месяц после выписки при условии нормализации лабораторных показателей. При этом сроки освобождения от тяжелой физической работы и спортивных занятий должны составлять 6-12 месяцев.

Лица, перенесшие острый ВГВ, должны находиться под диспансерным наблюдением в течение 6 месяцев. Клинический осмотр, биохимические, иммунологические и вирусологические тесты проводят через 1, 3, 6 месяцев после выписки из стационара.

Вирусный гепатит D (гепатит дельта, гепатит В с дельта-агентом) – вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBsAg. Заболевание характеризуется тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом.

КОДЫ ПО МКБ-10:

В16.0. Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печёночной комой. В16.1. Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печёночной комы. В17.0. Острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В.

Актуальность ВГD

В мире у 30 млн человек диагностируется хроническая дельта-инфекция. Частота случаев коинфекции и суперинфекции вирусами гепатита В (HBV) и HDV колеблется в различных странах от спорадической регистрации до 25–30%. Около 10% больных хроническим HBsAg-позитивным гепатитом инфицированы HDV. Показателем широты распространения дельта-инфекции служит частота выявления антител к HDV (анти-HDV). Высокая распространенность дельта-инфекции отмечается в Африке, Южной Америке, Италии, странах Азиатско-Тихоокеанского региона. Выделяют 8 генотипов HDV. Генотип I HDV преимущественно распространен в странах Европы, Азии и на территории Российской Федерации. Процессы глобализации и миграции населения являются основными факторами распространения дельта-инфекции в мире.

Этиология ВГD

23

Вирус гепатита D (HDV) состоит из нуклеокапсида дельта антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном вируса гепатита B (HBsAg). Дельта-антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме, устойчив к нагреванию, действию кислот и нуклеаз; разрушается в присутствии щелочей и протеаз.

Репликация HDV происходит в ядре зараженного гепатоцита. Вирус гепатита D не может участвовать в развитии гепатитной инфекции без одновременной репликации вируса гепатита В. Возможны две формы их взаимодействия: ко-инфекция (одновременное инфицирование гепатитом B и D) и суперинфекция (инфицирование гепатитом D носителя гепатита В). Взаимосвязь HBV и HDV определяется использованием HBsAg для формирования внешней оболочки HDV, а также ингибированием репликации HBV в присутствии HDV в течение острой инфекции.

Эпидемиология ВГD

Источниками заражения ВГD являются носители вируса гепатита В (HBsAg) с наличием маркёров дельта-вирусной инфекции, больные с хроническими формами этого заболевания.

Механизм инфицирования – гемоконтактный. Пути инфицирования аналогичны ВГВ и ВГС.

Восприимчивость к инфекции — регистрация данного заболевания в России проводится неполно. Наиболее неблагополучные территории — Якутия, Тыва. Установлена отчётливая корреляция между широтой распространения дельта-инфекции и уровнем носительства HBsAg.

Патогенез ВГD

Общность способов передачи ВГD и ВГВ, нуждаемость дельта-агента в оболочке частицы Дейна для своего размножения и большая распространенность ВГ-В среди населения делают возможным одновременное инфицирование двумя вирусами (коинфекция) или присоединение ВГ-D к хроническому гепатиту В (суперинфекция).

При коинфекции вначале развивается острый ВГ-В, после чего становится возможным размножение, накопление и прямое цитопатическое действие дельта-агента. Кроме того, HDV запускает иммуноопосредованный механизм цитолиза, что ведет к развитию более выраженного цитолиза. Внепеченочная репликация HDV не установлена. Длительность и исход коинфекции лимитируется продолжительностью HBs-антигенемии.

Суперинфекция приводит к тяжелому прогрессирующему течению вплоть до массивного некроза печени или быстропрогрессирующего цирроза. Исходы суперинфекции B+D всегда неблагоприятны.

Клиника ВГD

Клиника сходна с таковой при ОГВ. Инкубационный период составляет от 6 до 10 недель.

Преджелтушный период начинается более остро, чем при ВГВ: слабость, недомогание, утомляемость, головная боль. Одновременно отмечают диспепсические явления: снижение аппетита вплоть до анорексии, тошноту, рвоту. Боли в крупных суставах возникают чаще, чем при ВГВ. Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для ВГВ. Другое отличие от ВГВ — повышение температуры тела (у 30% больных температура поднимается выше 38С). Продолжительность преджелтушного периода в среднем составляет около 5 дней.

Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают, сохраняются артралгии, субфебрилитет, усиливаются слабость, утомляемость ;чаще выявляется кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье; дольше сохраняется слабость, снижение аппетита. Печень увеличена; чаще ,чем при ВГВ, увеличивается

24

селезёнка. Нередко — уртикарные высыпания на коже. В сыворотке крови повышено содержание билирубина за счёт связанной фракции, активность трансфераз выше, чем при ОГВ. Значительно повышается показатель тимоловой пробы что не свойственно для ВГВ; сулемовая проба остаётся нормальной. В среднем гипербилирубинемия длится до 1,5 мес, гиперферментемия — до 2-3 мес.

Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением. У 60% больных на 18-32 день от начала желтухи на фоне улучшения вновь нарастают слабость, головокружение, боли в области печени, печень увеличивается, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто АСТ выше активности АЛТ. Возможно снижение сулемового теста и протромбинового индекса. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение. Заболевание чаще протекает в среднетяжёлой и тяжёлой форме; в 5-25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма с летальным исходом. У взрослых 60-80% фульминантных форм НВsАg-позитивного гепатита обусловлены НDV-инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5-3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (около75%) или смертью при фульминантной форме болезни. Хронический гепатит развивается редко(1-5%)

Острую дельта-инфекцию необходимо дифференцировать с острым и обострением ХВГВ. Острый гепатит дельта следует предположить при появлении желтухи у «здоровых» носителей НВsАg или при обострении ХГВ, а также при коротком преджелтушном периоде, болях в правом подреберье, лихорадке, отёчно-асцитическом синдроме, гиперферментемии, гипербилирубинемии, низких значениях сулемовой пробы и повышении тимоловой пробы.

Острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В

Данный вариант заболевания может протекать как манифестно, так и латентно. У 6070% больных отмечается или эпизод желтухи, или клиника желтушного варианта острого гепатита.

Инкубационный период длится 3-4 недели. Преджелтушный период не более 3- 4дней. Начало острое, у половины больных температура тела выше 38градусов, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных отмечают уртикарную сыпь на коже. Через 2-3 дня моча становится тёмной, кал ахоличен, увеличивается печень и селезёнка, появляется желтушность кожи и склер.

С появлением желтухи состояние больных ухудшается, нарастает интоксикация, температура тела повышена ещё 3-4 дня, сохраняются артралгии, постоянные боли в правом подреберье. При осмотре: печень значительно увеличена, плотная; увеличена селезёнка. Более чем у 40% больных появляется отёчно-асцитический синдром. В сыворотке крови – гипербилирубинемия (до 2 и более мес), гиперферментемия. Высокая активность АЛТ и АСТ сохраняется более длительно, чем при ВГВ и гепатите смешанной этиологии.

При острой дельта (супер-) инфекции характерно нарушение белково-синтетической функции печени: снижение показателя сулемовой пробы уже в первые 10дней желтушного периода, повышение тимоловой пробы, снижение количества альбуминов, повышение содержания гамма-глобулиновой фракции. У большинства больных заболевание протекает волнообразно с клинико-биохимическими обострениями (нарастание желтухи, интоксикация, развитие отёчно-асцитического синдрома,1-2 дневные волны лихорадки с ознобом, эфемерная сыпь на коже).

Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжёлой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического ВГ (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в цирроз печени.

Ещё один вариант суперинфекции — заражение дельта-вирусом больных ХГВ. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессией в цирроз печени.

25

Диагностика ВГD

При ОВГ с дельта агентом (коинфекция) с первых дней желтухи в сыворотке крови обнаруживают НВsАg, анти-НВV IgМ в высоком титре, НВе-антиген, НDАg и /или антидельта (анти-дельтаIgМ). Через 1-3 недели от начала желтушного периода анти-дельта IgМ перестают выявляться, сменяясь анти-HD IgG. Методом ПЦР РНК VDV в сыворотке крови определяют в течение 1-3нед от начала желтушного периода.

У пациентов с суперинфекцией в периоде продромы и с первых дней желтушного периода выявляют НВsAg, HBcAg или анти-HBe, но анти-HBc IgM отсутствуют. Также выявляют анти-дельта IgM и немного позднее(через 1-2 недели) – анти-дельта IgG. PHK HDV обнаруживают в крови больных с продромального периода и при развитии хронической инфекции постоянно тестируют кровь изолированно или наряду с ДНК HBV. При тяжёлом течении гепатита дельта нередко из крови исчезают поверхностный антиген и ДНК ВГВ, но определяется РНК инфекции дельта.

Лечение больных острым ВГВ и острым ВГD

Госпитализация обязательна. При легком и среднетяжелом течении лечение проводится как при ВГА

Лечение тяжелого течения:

перевод в ПИТ

строгий постельный режим

возможен перевод на парентеральное питание (в/в аминокислотные смеси)

лактулоза внутрь до 120 мл в сутки

инфузионная терапия: 2-2,5л в сутки под контролем диуреза (изотонические растворы глюкозы, полиионные растворы, реамберин, глюкозо-калий-инсулиновые)

ингибиторы протеолиза (контрикал 20000 Ед в/в)

гепа-мерц в/в до 20 г в сутки капельно медленно (на 500 мл физ.раствора или глюкозы 5%)

антибиотики широкого спектра (цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны)

при наличии геморрагического синдрома – этамзилат до 6 мл в сутки в/в, викасол 3 мл в сутки в\м, свежезамороженная плазма

При развитии ОПЭ – перевод на ИВЛ, борьба с отеком мозга, плазмаферез, альбуминовый диализ, ингибиторы протонной помпы, купирование психомоторного возбуждения, ламивудин 100мг в сутки внутрь или энтекавир 0,5 мг внутрь. Включение в лист ожидания для неотложной трансплантации печени.

Лечение холестатических форм:

урсосан (урсофальк, урдокса, урсодекс, урсолив) 10-15 мг/кг в сутки внутрь

Критерии выписки из стационара:

исчезновение желтухи

нормализация размеров печени (или тенденция к уменьшению размеров до нормы)

нормализация билирубина и снижение АЛТ до 2-3 норм

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Вирусный гепатит С (ВГС) – антропонозная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая лёгким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита С, возможным развитием цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы.

КОДЫ ПО МКБ-10: В17.1. Острый гепатит С.

26

В18.2. Хронический гепатит С.

Актуальность ВГС

Инфицированность населения НСV-инфекцией в различных географических регионах составляет от 0,5-1% (Северная Европа) до 4-10% (Африка, Юго-Восточная Азия). Увеличивается абсолютное число впервые выявленных больных ХГС. Заболеваемости способствует множество факторов, в том числе, стремительный рост наркомании и половой путь передачи. Важная отличительная особенность ВГС в отличие от ВГА, ВГВ, ВГD – отсутствие специфической профилактики (вакцинопрофилактики). Для ВГС характерна высокая частота хронизации (до 90%) и значительный риск развития в исходе болезни цирроза и первичного рака печени — гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Этиология ВГС

Вирус гепатита С относится к семейству Flaviviridae. HCV – это РНК-содержащий вирус состоит из нуклеокапсида, содержит РНК вируса, сверху покрыт липидной оболочкой,

вкоторой утоплены белки, кодированные РНК HCV. Основная особенность ВГС – высокая гетерогенность его РНК, генетическая вариабельность, что объясняет длительное, иногда пожизненное носительство вируса, частое развитие хронических форм инфекции, трудности

втерапии и создании эффективных вакцин.

Основным местом размножения ВГС является гепатоцит, но возможно размножение и в мононуклеарных клетках периферической крови, что определяет многочисленные иммунологические нарушения, регистрируемые у больных с хроническим гепатитом С.

К настоящему времени идентифицировано 11 генотипов ВГС, среди которых выделяют и субтипы. При генотипировании ВГС было выяснено, что наибольшее распространение в мире имеют генотипы 1а, 1b, 2a, 2b и 3a. В организме инфицированного ВГС одновременно могут находиться многие миллионы различных квазивидов вируса. Их существование объясняет «ускользание» вируса из-под иммунологического контроля организма.

Эпидемиология ВГС

Источниками HСV-вирусной инфекции являются больные хроническими формами и носители вируса гепатита С. Число носителей ВГС в России достигает 2 млн. человек. Возможно инфицирование и от больных с острыми формами гепатита С. Гиперэпидемичными районами по заболеваемости ВГС являются Северо-западный и Уральский регионы России.

Механизм передачи инфекции — гемоконтактный. Пути передачи аналогичны ВГВ, но частота полового пути передачи значительно меньше, основное значение имеют искусственные пути передачи инфекции.

Восприимчивость к инфекции определяется степенью риска инфицирования. Группы риска:

потребители инъекционных наркотиков

медицинские работники;

реципиенты крови и её компонентов;

реципиенты при пересадке органов;

пациенты отделений гемодиализа;

пациенты хирургических и других отделений с высокой парентеральной нагрузкой.

Патогенез ВГС

Вирус гепатита С, проникая в кровь, достигает печени. При ВГС не происходит интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовательно, интегративные фор мы не регистрируются. Принято считать, что ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитопатическим действием.

27

Поражение клеток обусловлено также действием вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита, а также иммунологически опосредованным повреждением, направленным на элиминацию вирусных частиц. Течение и исход ВГС определяются прежде всего эффективностью иммунного ответа макроорганизма. Однако быстрой санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обусловлено его слабой иммуногенностью. Также причиной этого является высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется прежде всего путем непрерывного обновления его антигенной структуры, вирус «ускользает от иммунной системы».

В настоящее время существуют данные о внепеченочной репликации вируса, например, в лимфоцитах. При инфекции, вызванной вирусом гепатита С возможно также появление разнообразных внепеченочных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые реализуются либо иммуноклеточными (гранулематозное воспаление), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации), как вариант исхода ВГС может быть фиброз, за счет активного процесса инфильтративно – пролиферативного воспаления. В случае преобладания у реконвалесцентов острого ВГС продукции цитокинов Т-хелперами 1-го типа (ИЛ-2, γ-интерферон), происходит мощная активизация клеточного звена иммунитета, и как следствие, способность макроорганизма к элиминации вируса.

Клиника ВГС

Инфицирование ВГС приводит к развитию ОГС, в 80% случаев протекающего в безжелтушной форме или без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период составляет 2-26нед (в среднем 6-

8 нед).

Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 нед, у 20% больных преджелтушный период может отсутствовать. В преджелтушном периоде отмечается астеновегетативный синдром (слабость, быстрая утомляемость), часто возникает диспепсический синдром (снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота, рвота. Редко боли в суставах и кожный зуд.

Желтушный период протекает легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода – это слабость снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошнота и кожный зуд – у трети больных, головная боль и головокружение – у каждого пятого, рвота у каждого десятого больного. Почти у всех больных увеличена печень, 20% — селезёнка.

При ОГС биохимические показатели изменены как при других вирусных гепатитах: повышение билирубина при желтушной форме, повышение активности АЛТ(более чем в 10 раз). Может быть волнообразный характер ферментемии, но без ухудшения самочувствия. Другие биохимические показатели обычно в пределах нормы(осадочные пробы, белок и фракции, протромбин, холестерин, ЩФ).Заболевание протекает преимущественно в среднетяжёлой форме и лёгкой (30% больных).Тяжёлое течение болезни возможно, но редко

.При ОГС 20-25% больных спонтанно выздоравливают, у остальных 75-80% происходит развитие ХГС. Критерии спонтанного выздоровления: не проводилась специфическая противовирусная терапия, хорошее самочувствие, нормальные размеры печени и селезёнки, нормальные биохимические показатели крови, а в сыворотке крови не обнаруживают РНК вируса ГС не менее чем течение двух лет после ОГС.

Диагностика ВГС

Стандарт диагностики ОГС: Обязательные лабораторные исследования:

клинический анализ крови

биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, протромбиновый индекс)

28

клинический анализ мочи и жёлчные пигменты

иммунологическое исследование: анти-НСV, РНК НСV(качественный анализ)

Дополнительные лабораторные исследования:

холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции,

глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ, амилаза, ЩФ, ГГТ

коагулограмма

Инструментальные исследования:

УЗИ органов брюшной полости

ЭКГ

рентгенография органов грудной клетки

Профилактика ВГС

Специфическая профилактика отсутствует. Трудности для создания вакцины связаны с выраженной изменчивостью генома вируса.

Неспецифическая профилактика аналогична как при других парентеральных гепатитах.

Контактных обследуют лабораторно с целью выявления инфицированных лиц.

Лечение больных острым ВГС

1. Базисная терапия

1.1.Постельный режим в острую фазу

1.2.Уход за больным (контроль за регулярностью стула, при задержке – очистительные клизмы или лактулоза по 30-60 мл в сутки внутрь)

1.3.Щадящая диета (основной вариант — сбалансированная, т.е. содержащая достаточное количество белков, жиров, и углеводов, механически и химически щадящая и витаминизированная (см. приложение № 1)

2. Этиотропная терапия: назначается через 3 месяца от начала заболевания при

наличии RNA HCV.

Стандартные или пегилированные интерфероны (монотерапия) на 24 недели: Интрон (роферон, альтевир) по 3-5 млн МЕ п/к через день или Пегинтрон 1,5 мкг/кг/ (пегасис 180 мкг) п/к 1 раз в неделю. При отсутствии ответа на

ПВТ больным назначают повторно стандартную терапию ХГС

Критерии выписки из стационара:

исчезновение желтухи

нормализация размеров печени (или тенденция к уменьшению размеров до нормы)

нормализация билирубина и снижение АЛТ до 2-3 норм

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ Современные методы диагностики хронических заболеваний печени

Методы диагностики хронических диффузных заболеваний печени базируются на тщательно собранном анамнезе и данных физического и лабораторного исследований.

Таблица 3 Основные симптомы и синдромы хронических диффузных заболеваний печени

Симптомы и

Примечания

синдромы

 

Слабость и

Наиболее характерная жалоба больных

повышенная

 

утомляемость

 

 

 

29

Субфебрилит

Обычно отмечается в периоды обострения и активности некроза

ет

 

 

гепатоцитов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Артралгии

 

Как правило, появляются в периоды обострения болезни

 

Желтуха

 

Характерна для холестатических болезней печени, заболеваний

 

 

 

с высокой активностью, терминального цирроза печени

 

 

 

Боли в правом

Часто проявляются лишь в виде ощущения тяжести в правом

подреберье

 

 

подреберье. Острые болевые приступы характерны для поражений

 

 

 

желчевыводящих путей, желчного пузыря, поджелудочной железы и

 

 

 

других отделов желудочно-кишечного тракта

 

 

Гепатомегали

Достаточно типична, но выявляется не у всех больных

 

я

 

 

 

 

 

 

 

 

Спленомегали

Увеличение селезенки, как правило, указывает на

я

 

 

цирротическую стадию процесса и/или формирование портальной

 

 

 

гипертензии

 

 

 

 

 

Поражение

 

Гастродуоденит и язвенные процессы нередки, особенно при

желудка

и

12-

алкогольных поражениях печени

 

 

 

перстной кишки

 

 

 

 

 

 

 

Поражения

 

Полиморфны и включают в себя элементы геморрагического

кожи

 

 

васкулита

(петехии),

экхимозы,

расчесы,

ливедо,

акне,

 

 

 

гиперпигментацию, ксантелазмы, ксантомы и др.

 

 

Эндокринные

Могут быть обусловлены как поражением поджелудочной

нарушения

 

 

железы и развитием сахарного диабета 2 типа, так и нарушением

 

 

 

катаболизма

гормонов

цирротической печенью

(гинекомастия,

 

 

 

«сосудистые» звездочки, «печеночные» ладони, гипогонадизм,

 

 

 

исчезновение волос подмышками, гиперальдо-стеронизм, аменорея,

 

 

 

импотенция и др.)

 

 

 

 

Асцит

 

Характерен для далеко зашедших стадий цирроза печени

 

Энцефалопат

Прогностически неблагоприятный синдром, требующий

ия

 

 

неотложных врачебных действий

 

 

 

Другие

 

Системные поражения многочисленны, хотя встречаются не

синдромы

 

 

часто (вовлечение мышц, синдром Шегрена, поражение

 

 

 

периферической нервной системы, толстого кишечника, легких, почек,

 

 

 

сердца и др.)

 

 

 

 

 

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Механизмы развития внепеченочных проявлений:

1.Реакции гиперчувствительности замедленного типа (поражение суставов, миокардит, синдром Шегрена, фиброзирующий альвеолит)

2.Иммунокомплексные реакции (васкулиты, обусловленные повреждающим действием ЦИКов)

3.Не исключается прямое цитопатическое действие вирусов на органы и ткани в связи с внепеченочной репликацией.

Внепеченочные проявления при ХГВ.

Встречаются в 25-35% случаев.

1. Суставной синдром – самое частое внепеченочное проявление при гепатите В. Клиника: артралгии (реже артриты) с поражением крупных или мелких суставов,

доброкачественного характера, постоянного или рецидивирующего характера.

30

Рентгенологических изменений нет.

2.Узелковый периартериит (полиартериит) — системный некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких и средних артерий. Чаще — у мужчин. Клиника: быстрое снижение массы тела, лихорадка, боли в мышцах и суставах, злокачественная гипертония, орхоэпидидимит. Иногда – высыпания по ходу сосудов нижних конечностей узловатого типа.

3.Поражение почек: хронический гломерулонефрит, мезангиокапиллярный нефрит с прогрессирующей ХПН.

4.Поражения кожи: крапивница, узловатая эритема, пурпура, витилиго, гиперпигментация нижних конечностей.

5.Хроническая полинейропатия (полиневропатия) — снижение или исчезновение чувствительности по типу невритов или полиневритов.

6.Поражение системы крови: периферическая панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, гипоплазия костного мозга.

7.Синдром Шегрена — системное поражение соединительной ткани, проявляющееся вовлечением в патологический процесс желез внешней секреции, главным образом слюнных

ислёзных, и хроническим прогрессирующим течением. Отличительным симптомом синдрома Шегрена является генерализованная сухость слизистых оболочек, чаще всего включающая в себя: ксерофтальмия («сухой глаз», сухость глаз), ксеростомия («сухой рот», сухость полости рта).

Внепеченочные проявления при ХГС.

Встречаются в 40-75%. Чаще, чем при гепатите В.

Дополнительные причины внепеченочных проявлений при HCV-инфекции:

1.

Лимфотропность вируса — усиливается пролиферация В-лимфоцитов, продукция

ими

аутоантител, в т.ч. IgM, ревматоидного фактора.

2.

Антигенная «мимикрия» HCV.

3.

Взаимодействие HCV с CD81, что усиливает синтез белка, ингибирующего апоптоз.

Проявления:

1.

Смешанная криоглобулинемия (СКГ). Встречается преимущественно у женщин.

Часто выявляется на стадии цирроза печени. В основе СКГ – образование иммунных комплексов, состоящих из 3-х компонентов: core-HCV, Ig-M-РФ и IgG (anti-core-HCV). Комплексы оседают в стенках сосудов и развивается криоглобулинемический васкулит. Клиника СКГ: возвратная геморрагическая пурпура на нижних конечностях и нижней половине живота (либо ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь).

2.Классическая триада Мельцера: артралгии, прогессирующая слабость, кожная пурпура. В процесс могут вовлекаться почки (по типу гломерулонефрита), легкие (легочный васкулит с одышкой и кровохарканьем), нервная система (симметричная периферическая полиневропатия)

3.Синдром Шегрена. Аутоиммунное поражение экзокринных (в первую очередь слюнных и слезных) желез. Клиника: ксеростомия, ксерофтальмия, может быть хейлит, глоссит, прогрессирующий кариес; сухость кожи.

4.Аутоиммунный тиреоидит. Чаще – у женщин. Может впервые манифестироваться на фоне ИФН – терапии. Как правило, протекает субклинически, по типу гипотиреоза. Необходима УЗИ-диагностика и определение ТТГ, антиТГ, анти-ТПО.

5.Неходжкинская В-клеточная лимфома.

6.Сахарный диабет 2-го типа.

7.Красный плоский лишай.

8.Поздняя кожная порфирия. Клиника: гиперпигментация на открытых участках кожи. Часто провоцируется инсоляцией. Диагностика – уро(копро)порфирин в моче.

9.Иммунная цитопения. Чаще всего — тромбоцитопения.

31

Выявленные внепеченочные проявления обязательно указывают в диагнозе. Примеры №1: Хронический вирусный гепатит HCV, 1в генотип, минимальная

степень активности, фиброз 0-1, с внепеченочными проявлениями (синдром Шегрена, АИТ, полиартралгия)

Примеры №2: Хронический вирусный гепатит HBV, минимальной степени активности, с внепеченочными проявлениями (полиневропатия)

Выводы по внепеченочным проявлениям:

1.Внепеченочные проявления появляются при длительном течении хронического

гепатита.

2.Внепеченочные проявления сходны при HCV и HBV.

3.Активность печеночных и внепеченочных проявлений не коррелирует

4.Внепеченочные проявления могут быть ведущими в клинике и в прогнозе

5.Лечение ИФН может спровоцировать или ухудшить течение внепеченочных проявлений

Таблица 4 «Малые» печеночные знаки, часто выявляемые на далеко зашедших стадиях

хронических диффузных заболеваний печени

«Малые печеночные» знаки

Клиническая интерпретация

«Сосудистые» звездочки

Цирроз печени

 

Пальмарная эритема

Цирроз печени

 

Гинекомастия

Цирроз печени

 

Лунообразное лицо

Активность

хронического

 

диффузного заболевания печени

Исчезновение волос подмышками

Цирроз печени

 

Красный, малиновый язык

Цирроз печени

 

Гипотрофия яичек

Цирроз печени

 

Аменоррея

Активность

хронического

 

диффузного заболевания печени

Асцит

Цирроз печени

 

Расширенные вены передней брюшной

Портальная гипертензия

стенки

 

 

Акне на лице

Активность цирроза печени

Ксантелазмы и ксантомы

Первичный билиарный цирроз

Изменение ногтей в виде часовых стекол

Цирроз печени

 

Двухсторонний паротит

Алкогольный цирроз печени

Контрактура Дюпюитрена

Алкогольный цирроз печени

Петехиальные высыпания, обычно на ногах

Активность цирроза печени

Гиперемия лица с расширением мелких

Алкогольный цирроз печени

сосудов по типу «долларовой бумажки»

 

 

Функциональные методы

 

 

К функциональным относятся исследования, позволяющие оценить некоторые параметры деятельности печени. Имеется ряд тестов, отражающих отдельные виды обмена (белкового, углеводного, пигментного, липидного) и позволяющих судить о состоянии некоторых функций гепатоцитов. Отдельную группу представляют параметры оценки экскреторной функции печени.

Белковый обмен в значительной мере контролируется печенью (например, альбумины, фибриноген, церулоплазмин, протромбин, часть глобулинов). В практической

32

работе для оценки участия печени в белковом обмене используются следующие тесты: общий белок сыворотки, альбумин, глобулины, протромбиновый индекс, церулоплазмин. Наиболее чувствительным из этих тестов для оценки белково-синтетической функции печени является определение количества альбумина.

Для оценки участия печени в пигментном обмене используются следующие тесты: билирубин сыворотки и его фракции, определение в моче желчных пигментов, определение в кале стеркобилина. Данные тесты имеют первостепенное значение для выявления и дифференциальной диагностики желтух.

Индикаторные тесты

Оценка цитолиза. Индикаторами цитолиза в клинической практике являются два фермента – аспартатаминотрансфераза (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ). Они определяются в сыворотке крови; активность их увеличивается при некрозе гепатоцитов, сопровождающемся повышением проницаемости клеточных мембран. Активность ACT и АЛТ увеличивается не только при заболеваниях печени. Эти ферменты содержатся в клетках сердца, скелетной мускулатуре. Поэтому увеличение активности указанных ферментов можно связывать с патологией печени только при наличии соответствующих клинических данных.

Оценка холестаза. Индикаторами холестаза при обычном наборе биохимических тестов являются: повышние активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютамилт- ранспептидазы (ГГТП), повышение содержания общего и связанного билирубина, появление в моче желчных пигментов и отсутствие уробилина, повышение содержания холестерина и триглицеридов. Индикаторы холестаза не позволяют дифференцировать внутрипеченочный холестаз от внепеченочного.

Оценка иммунных нарушений. Среди показателей гуморального и клеточного иммунитета чаще всего в клинике применяются: IgA, IgG, IgM, уровень комплемента, ревматоидный фактор, антитела к ДНК, LE-клетки, общее число лимфоцитов, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, циркулирующие иммунные комплексы, криоглобулины.

Изучаются и другие показатели. Так, появление антимитохондриальных антител в высоких титрах характерно для первичного билиарного цирроза.

Биохимические синдромы при поражении печени

На основании анализа комплекса печеночных тестов – функциональных и индикаторных – выделяют определенные биохимические, точнее, лабораторные синдромы при патологии печени.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности диагностируется при снижении содержания альбуминов, протромбина, холестерина, повышении выделения галактозы с мочой.

Синдром цитолиза устанавливается при повышении активности аминотрансфераз.

Синдром холестаза характеризуется значительным повышением билирубина сыворотки за счет связанного билирубина, холестерина, активности ЩФ, ГГТП и др.

Мезенхимально-воспалителъный синдром – повышение у-глобулинов, появление антител к ДНК, ревматоидного фактора, криоглобулинов, изменений показателей гуморального иммунитета.

33

Оценка регенерации и опухолевого роста

α-фетопротеин (α-ФП) – единственный маркер опухолевого роста при гепатоцеллюлярной карциноме. В норме а-ФП в сыворотке крови методом преципитации в агаре не определяется, при использовании иммуно-ферментного анализа его концентрация составляет 10-25 нг/мл. Для опухолей характерно значительное (в 8 раз и более) повышение а-ФП. Небольшое повышение α-ФП отмечается при гепатитах и циррозах печени.

Маркеры вирусных гепатитов

Маркеры гепатита А. Острый гепатит А диагностируется на основании обнаружения в сыворотке крови Anti-HAV-lgM.

Маркеры гепатита В. Они наиболее многочисленны. Антигены вируса: HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В; HBeAg — внутренний антиген вируса гепатита В; HBcAg — ядерный антиген гепатита В; HBV ДНК — ДНК вируса гепатита В; ДНК-р — ДНКполимераза вируса гепатита В. Соответствующие антитела к антигенам гепатита В: AntiHBsAg, Anti-HBcAg, Anti-HBeAg, Anti-HBcAg-IgM. При хроническом гепатите В можно выделить три варианта серологических реакций в зависимости от взаимоотношений вируса и иммунной системы организма: 1) наличие HBeAg, Anti-HBcAg-IgM, HBsAg, HBV ДНК и ДНК-р в сыворотке крови указывает на высокую активность вируса и обычно коррелирует с активностью процесса в печени; 2) обнаружение в сыворотке HBsAg, Anti-HBcAg и AntiHBeAg в отсутствие HBeAg и низком уровне (< 105 копий/мл) HBV ДНК при стойко нормальном уровне в сыворотке крови трансаминаз — указывает на «интегративную» стадию или «неактивную» репликацию вируса — стадию «неактивного» носительства HBsAg; 3) наличие HBsAg, Anti-HBcAg и HBV ДНК (более 105 копий/мл) при повышенной активности трансаминаз может указывать на развитие HBeAg-негативной HBV-инфекции.

Маркеры гепатита С. HCVAt — антитела к вирусу гепатита С; наличие их в сочетании с HCV-RNA указывает на хронический гепатит С.

Маркеры гепатита D. HDVAt — антитела к вирусу гепатита D. Они указывают на наличие D-инфекции, которая приводит к более тяжелому и прогрессирующему течению гепатита В.

Визуализирующие методы

К визуализирующим методам относятся: рентгенологические, радионуклидные, эндоскопические методы, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная и магнитнорезонансная томография.

Гистоморфологические методы Метод прижизненного изучения морфологических изменений ткани печени,

появившийся более ста лет назад, с середины XX века нашел широкое применение в клинике. В настоящее время биопсия печени является одним из наиболее специфичных методов изучения характера и тяжести поражения печени, широко применяющимся и для оценки эффективности лечения.

Практическую значимость имеют следующие методики получения ткани: чрескожная (так называемая «слепая», либо проводимая под контролем ультразвукового или рентгеновского исследований), трансъюгулярная и лапароскопическая. Каждая из этих методик является инвазивным вмешательством, сопровождающимся определенным риском.

34

Индекс гистологической активности и фиброза

(по R.G. Knodell et al., 1981)

I. Перипортальный и/или мостовидный некроз 0 = отсутствует 1 = слабый ступенчатый некроз

3 = умеренный ступенчатый некроз (<50% от окружности большинства портальных трактов)

4 = выраженный ступенчатый некроз (>50% от окружности большинства портальных трактов)

5 = умеренный ступенчатый и мостовидный некроз

6 = выраженный ступенчатый и мостовидный некроз

10 = мультилобулярный некроз

II. Внутридольковая дегенерация и фокальные некрозы гепатоцитов 0 = отсутствует

1 = слабая (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация и/или рассеянные очаги некроза в <1/3 дольки или узелка)

3 = умеренная (поражение от1/3 до 2/3 дольки или узелка) 4 = выраженная (поражение >2/3 дольки или узелка)

III. Инфильтрация портальных трактов 0 = отсутствует

1 = слабая (небольшое количество клеток инфильтрата в < 1/3 трактов)

3 = умеренная (умеренное количество клеток инфильтрата в 1/3 — 2/3 трактов) 4 = выраженная (значительное количество клеток инфильтрата в >2/3 трактов)

IV. Степень фиброза 0 = отсутствует

1 = расширение портальных трактов в результате фиброза 3 = мостовидный фиброз (порто-портальный или порто-центральный) 4 = цирроз

Количественная оценка морфологических изменений

Новая классификация хронических гепатитов обязывает клинического патолога использовать полуколичественный (ранговый) метод для определения активности процесса (индекс гистологической активности – ИГА) и стадии процесса, степени его хронизации (индекс фиброза – ИФ),

На основании изучения ИГА можно говорить о слабой, умеренной и выраженной степени активности процесса, причем ИГА определяется в большей степени выраженностью некроза, а не воспаления. Понятно поэтому, что ИГА помогает формулировать диагноз: хронический гепатит с минимальной активностью процесса; слабо выраженный хронический гепатит; умеренный хронический гепатит; тяжелый хронический гепатит.

Основные признаки хронических заболеваний печени

Чтобы правильно оценить характер поражения печени, необходимо иметь четкое представление о признаках и синдромах болезней печени которые складываются из совокупности отдельных симптомов, объединенных общим патогенезом.

35

Основные признаки и синдромы поражения печени

Гепатомегалия

Желтуха Цитолитический синдром Синдром холестаза

«Малые» печеночные признаки Синдром портальной гипертензии Печеночно-клеточная недостаточность Мезенхимально-воспалительный синдром

Синдром опухолевого роста и регенерации

Классическими проявлениями, заставляющими подозревать заболевание печени, являются т.н. «большие» печеночные признаки – гепатомегалия и желтуха.

Гепатомегалия – важный, нередко единственный признак заболевания печени, указывающий на поражение данного органа в рамках различных заболеваний печени (острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома), но только изменение размеров печени не отражает стадию процесса (в частности, формирование цирроза печени, в пользу наличия которого обычно свидетельствуют резкое уплотнение ткани печени при пальпации – «каменистая» плотность – и неровный ее край – при крупноузловом циррозе).

Однако гепатомегалия может быть результатом других патологических процессов что необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза. Не следует забывать о возможном опущении печени у больных с низким стоянием диафрагмы (при эмфиземе легких, правостороннем экссудативном плеврите, поддиаф-рагмальном абсцессе), в связи с чем всегда при физическом обследовании больного необходимо определять размеры печени по Курлову.

Причины гепатомегалии:

Болезни печени (острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома)

Венозное полнокровие печени (правожелудочковая недостаточность, констриктивный перикардит, тромбоз верхней полой вены, синдром Бадда-Киари)

Опухолевое поражение печени (первичные опухоли печени — ГЦК, холангиокарцинома, метастатические опухоли печени, включая гематологические)

Обструкция внепеченочных желчевыводящих путей (механическая желтуха)

Паразитные заболевания (эхинококкоз, альвеакоккоз)

Амилоидоз, болезни накопления

Поликистозная болезнь

Системные инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит)

Важным признаком является не только увеличение, но и уменьшение размеров печени, что отражает уменьшение массы функционирующей паренхимы и наблюдается у ряда больных циррозом печени, а также при острой печеночно-клеточной недостаточности (отравление четыреххлористым углеродом, ядовитыми грибами, фульминантный вирусный или лекарственный гепатит).

Быстрое изменение размеров печени (как в сторону увеличения, так и уменьшения) является важным признаком и наблюдается в немногих ситуациях: при застойной печени на фоне сердечной недостаточности (дополнительный важный признак при застое в большом круге кровообращения – болезненность при пальпации печени в связи с растяжением глиссоновой капсулы), при механической закупорке магистральных желчных путей, при стеатозе в рамках алкогольной болезни печени, а также при остром вирусном гепатите.

36

Желтуха — второй «большой» печеночный признак – обусловлена прокрашиванием кожи и слизистых билирубином и выявляется при повышении уровня сывороточного билирубина более 2,6-3,0 мг/дл (45-50 мкмоль/л). Ранее всего обнаруживается желтуха склер, уздечки языка, мягкого нёба вследствие повышенной тропности билирубина к эластину. Возможно желтушное окрашивание мочи, асцитической жидкости, пота. Повышение неконъюгированного билирубина более чем в 23 раза (450 мкмоль/л) у взрослых и в 17 раз (340 мкмоль/л) у детей по сравнению с нормой опасно возникновением «ядерной» желтухи – токсического поражения подкорковых ядер, приводящего к смерти. Желтуха, сохраняющаяся в течение многих месяцев и лет, приобретает зеленоватый оттенок вследствие окисления билирубина в коже в биливердин. Необходимо помнить о псевдожелтухе при приеме большого количества бета-каротина (морковь, томаты), когда склеры в желтый цвет не прокрашиваются.

В клинической практике наиболее удобно подразделять желтуху на три вида. Повышенное образование билирубина, нарушение его захвата и конъюгации сопровождается неконъюгированным характером желтухи, при этом билирубин в моче не обнаруживается. Нарушение экскреции билирубина в желчные протоки приводит к регургитации конъюгированного билирубина из гепатоцита в кровь и к конъюгированной гипербилирубинемии с обнаружением билирубина в моче, поэтому исследование билирубина мочи позволяет дифференцировать неконъюгированную и конъюгированную желтуху и, таким образом, сузить круг диагностического поиска. Билирубин в моче можно определить экспресс-методом добавление в мочу 1% спиртового раствора йода приводит к образованию зеленого кольца на границе двух сред. При диффузных болезнях печени страдают все три этапа обмена и повышаются уровни прямой и непрямой фракций, однако в большей степени именно конъюгированной фракции, так как скорость-лимитирующим шагом в обмене билирубина является его экскреция.

Синдром «малых» печеночных знаков

телеангиэктазии

пальмарная и/или плантарная эритема

гинекомастия, атрофия яичек, феминизация облика, импотенция, выпадение волос у

мужчин

нарушение менструального цикла у женщин

гипертрофия околоушных слюнных желез (симптом «хомячка»)

расширенная капиллярная сеть на лице (симптом «долларовой» купюры)

контрактура Дюпюитрена

ринофима

лейконихии

В пользу наличия цирротической трансформации печеночной паренхимы свидетельствуют синдромы печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Наибольшее прогностическое значение имеет синдром печеночно-клеточной недостаточности, характеризующийся нарушением множества функций печени, из которых для клинициста важны прежде всего детоксицирующая (обезвреживающая) и синтетическая функции. Нарушение этих функций лежит в основе клинических проявлений данного синдрома.

Нарушение детоксицирующей функции реализуется возникновением печеночной энцефалопатии (ПЭ) – синдрома, объединяющего комплекс потенциально обратимых неврологических и психоэмоциональных нарушений, возникающих в результате острых или хронических заболеваний печени и/или портосистемного шунтирования крови.

37

Наиболее полно объясняющей механизмы ПЭ является «теория глии», согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови, вызывают отек и функциональные нарушения астроглии. Вслед за этим развивается повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргическими соединениями, что и приводит к клиническим симптомам ПЭ. Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку.

Таблица 5 Стадии печеночной энцефалопатии

I

Спутанность сознания. Нарушения настроения и поведения. Инверсия сна

стадия

(сонливость днем и бессонница ночью)

II

Круглосуточная летаргия. Неадекватное поведение

стадия

 

III

Ступор, дизартрия

стадия

 

IV

Кома

стадия

 

Клинические проявления печеночной энцефалопатии варьируют от субклинических, выявляемых лишь специальными психометрическими тестами, до глубокой печеночной комы, являющейся наиболее частой причиной смерти при циррозе печени. Большинство проявлений печеночной энцефалопатии обратимы при лечении, однако у некоторых больных она прогрессирует с развитием деменции, спастического парапареза, церебральной дегенерации и экстрапирамидных двигательных нарушений, обусловленных органическими нарушениями центральной нервной системы. В таком случае следует говорить о необратимой энцефалопатии, которая может частично регрессировать после трансплантации печени.

Основу клинической диагностики ПЭ составляют нейропсихические симптомы, включающие изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения. Характерной особенностью ПЭ является изменчивость клинической картины. Основным критерием диагностики и подразделения ПЭ на стадии является изменение сознания. К ранним признакам изменения сознания относятся уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, заторможенность и апатия, краткость ответов. Дальнейшее ухудшение сознания ведет к тому, что больной реагирует только на интенсивные стимулы, затем развивается кома.

Расстройства интеллекта характеризуются неспособностью больных повторять элементарные действия, нарушается почерк, страдает речь. Характерным неврологическим проявлением ПЭ является «хлопающий» тремор (астериксис).

Если ПЭ развивается на фоне цирроза печени, то у большинства больных удается, как правило, выявить факторы, спровоцировавшие развитие ПЭ

Выделяют также так называемую латентную или субклиническую форму ПЭ, характеризующуюся снижением быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. Частота латентной ПЭ составляет от 30 до 60%. Методом выявления латентной ПЭ является психометрическое тестирование, включающее тесты оценки быстроты познавательной деятельности (тест «число-символ») и точности тонкой моторики.

Клиническое подозрение на наличие ПЭ может быть объективизировано определением концентрации аммиака в сыворотке крови, однако необходимо помнить, что отсутствует четкая зависимость между концентрацией аммиака в крови и степенью ПЭ, хотя гипераммониемия выявляется у большинства больных циррозом печени.

38

Синдром портальной гипертензии

Спленомегалия

Асцит (включая спонтанный бактериальный перитонит)

Расширение венозных коллатералей («голова медузы», варикозное расширение вен пищевода, варикозное расширение верхних прямокишечных вен)

Портальная гастро-, энтеро- и колопатия

Расширение воротной и селезеночной вен и реканализация пупочной вены по данным — УЗИ

Портосистемная энцефалопатия

Гепаторенальный синдром

Печеночно-легочный синдром

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В И D

По данным ВОЗ число инфицированных в мире достигло 400 млн человек. Ежегодно от заболеваний, вызванных HBV, умирает около 1 млн человек, а среди всех причин смерти HBV-инфекция занимает 9-е место в мире. Несмотря на разработку эффективной вакцины, в ряде регионов, в том числе и России, отмечается рост заболеваемости хроническим гепатитом В.

Знание основных принципов диагностики и лечения различных форм хронического гепатита В необходимо врачу любой специальности.

Диагностика

Обнаружение сывороточных маркеров HBV-инфекции. Диагностика HBV-

инфекции основана на выявлении в сыворотке крови антигенов вируса и антител к ним методом иммуноферментного анализа (ELISA) и обнаружении ДНК вируса в сыворотке крови с помошью методов молекулярной биологии.

HBsAg – основной скрининговый маркер HBY. сохранение которого в сыворотке крови более 6 месяцев указывает на хроническую HBV-инфекцию.

HBeAg – маркер репликации вируса и присутствует почти у всех HBV-ДНК- позитивных больных, за исключением инфицированных pre-core/core-promoter мутантными штаммами НBV.

Антитела к HBcAg класса IgM (anti-HBc IgM) выявляют при активной инфекции; антитела класса IgG (anti-HBc) присутствуют у лиц, имевших контакт с вирусом, могут сохраняться в течение всей жизни и свидетельствуют либо о перенесенном заболевании, либо о хронической инфекции.

Уровень НВV ДНК в сыворотке крови (виремия) — основной показатель активности репликации вируса.

Для ее выявления используют два основных метода: 1) полимеразная цепная реакция (ПЦР) и 2) метод разветвленной ДНК (branched DNA /bDNA/), основанный на амплификации сигналов гибридизации. ПЦР обладает большей чувствительностью (может обнаруживать менее 100 копий в мл, количественные тест-системы — 1000-10000 копий в мл).

В настоящее время виремия HBV определяется как высокая при наличии в сыворотке крови более 108 генокопий/мл (более 350 пкг/мл), умеренная — 106 – 108 генокопий/мл (3,5 – 350 пкг/мл), низкая – 103 – 106 генокопий/мл (0,0035 — 3,5 пкг/мл) и очень низкая — менее 1000 генокопий/мл. Очень низкую виремию выявляют только специальными высокочувствительными методами ПЦР, например, «nested» («гнездная») ПЦР.

39

Морфологическое исследование. Морфологическое изучение биоптата печени играет важную роль в определении степени активности печеночного процесса и выраженности фиброза печени. Кроме того, в ряде случаев при морфологическом исследовании выявляют прямые тканевые признаки хронической HBV-инфекции: «матово-стекловидные» гепатоциты – клетки печени, в цитоплазме и эндоплазматической сети которых содержится HBsAg, и «песочные ядра» – клетки печени, в ядре которых содержится HBcAg.

Генетическая вариабельность HBV

Последние достижения молекулярной биологии выявили генетическую вариабельность вируса, высокую способность генома вируса гепатита В к мутациям, которые определяют латентный характер вирусной инфекции, низкий уровень репликации, более активное поражение печени, нарушения клеточного и гуморального иммунитета организмахозяина.

Генотипы HBV. В последние годы, на основании изучения вариабельности S и С генов, предложено разделение HBV на восемь основных генотипов, степень гомологии между последовательностями нуклеотидных оснований главных консервативных регионов всех генотипов HBV превышает 80%.

Мутации генома HBV. Геном HBV образован двухцепочной молекулой ДНК, состоящей прибли зительно из 3200 пар нуклеотидов. Мутации могут возникать в любом участке генома вируса.

HBeAg-отрицательный гепатит В распространен повсеместно, наиболее часто он встречается в регионах с высоким распространением HBV-инфекции (более 2% общей популяции) и преобладанием перинатального пути заражения. В мире удельный вес HBeAgотрицательного гепатита В в структуре HBV-инфекции составляет 7-30%. В странах Средиземноморья (Италия, Греция и Израиль) составляет 50-80%, Азии (Гонконг, Тайвань, Китай, Япония) – 30-55%. В РФ — 27%. Преобладание HBeAg-отрицательного гепатита В в регионе Средиземноморья совпадает с преимущественным распространением там генотипа D, в то время как в странах Северной Европы и Северной Америки, где преобладают генотипы А и Е, HBeAg-отрицательный гепатит В встречается очень редко.

Сейчас известно, что HBeAg-отрицательный гепатит В не является отдельной нозологической единицей, а представляет собой фазу естественного течения классического варианта хронической HBV-инфекции, обусловленной «диким» типом вируса. При длительном персистировании вируса в организме популяция исходного «дикого» штамма снижается настолько, что в крови уже не определяется HBeAg, а выявляются только antiHBe. Клинически это проявляется тем, что, несмотря на появление е-антител, HBV-инфекция может приобретать более активное, непрерывно прогрессирующее течение с исходом в цирроз.

HBeAg-отрицательный хронический гепатит В характеризуется наличием в крови HBsAg более шести месяцев при отсутствии HBeAg; повышением уровня аминотрансфераз; морфологическими признаками воспалительного процесса в печени; выявлением в сыворотке HBV ДНК и/или HBeAg в ткани печени; высоким титром anti-HBc IgM и/или суммарных anti-HBc во время или сразу после эпизода повышения уровня аминотрансфераз.

HBeAg-отрицательная HBV-инфекция может привести к фульминантному гепатиту и описана у новорожденных от anti-HBe-позитивных матерей и у женщин, имевших половые контакты с anti-HBe-позитивными партнерамимужчинами.

Латентная HBV-инфекция. Благодаря новым методикам ПЦР, в последние годы установлено, что у ряда пациентов, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие antiHBs, в ткани печени и сыворотке крови может выявляться ДНК вируса. Особого внимания

40

заслуживают пациенты, имеющие в крови «изолированные anti-HBc» (в отсутствие antiHBs), что, по мнению ряда авторов, является одним из признаков латентной HBV-инфекции, которую выявляют у здоровых доноров, а также больных хроническим гепатитом, циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой.

Латентная [«silent» или «occult»] HBV-инфекция определяется при выявлении HBV ДНК в крови или ткани печени в отсутствие НBsAg.

В развитии латентной HBV-инфекции предполагают участие следующих механизмов:

мутации (в S-гене вируса, дистального участка Х-гена, перекрещивающегося с областью core-promoter С-гена), приводят к чрезвычайно низкому уровню репликации HBV и виремии;

при микст-инфекции, ряд вирусов (HCV, HIV) могут подавлять репликацию HBV вследствие пока малоизученного процесса межвирусной интерференции;

наличие латентной HBV-инфекции у пациентов без признаков поражения печени и с нормальной гистологической картиной объясняется адекватным ответом иммунной системы, которая контролирует репликацию вируса на низком уровне, не вызывающем повреждения печени.

В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:

роль HBsAg как единственного и основного скринингового маркера HBV-инфекции требует пересмотра;

клиренс HBsAg и наличие anti-HBs в сыворотке крови не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса;

латентная HBV-инфекция может быть причиной посттрансфузионного гепатита и поражения печени у реципиентов донорских органов; определение HBsAg в службе переливания крови и в трансплантологии как единственного маркера наличия HBV не гарантирует полного исключения случаев гепатита В у реципиентов, поэтому целесообразно применение тестов для выявления anti-HBc и тестирования HBV ДНК, включая современные высокочувствительные варианты ее детекции;

латентная HBV-инфекция может ухудшать течение хронических диффузных поражений печени, вызванных другими причинами, прежде всего алкоголем и HCVинфекцией, и связана с более плохим ответом на противовирусную терапию у больных хроническим гепатитом С;

иммуносупрессивная терапия может привести к активации латентной инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование; а при выявлении латентной HBV-инфекции постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение HBV ДНК в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов в ходе и после лечения иммунодепрессантами;

не исключается онкогенный потенциал латентной HBV-инфекции; при ее наличии больные требуют длительного, возможно, пожизненного наблюдения на предмет выявления гепатоцеллюлярной карциномы (динамический УЗИ-контроль и определение уровня а- фетопротеина);

у больных криптогенным гепатитом, имеющих латентную HBV-инфекцию и признаки активного поражения печени (по данным биохимического и морфологического исследований), может обсуждаться применение противовирусной терапии;

актуальной проблемой является модификация существующих вакцин для профилактики вирусного гепатита В (создание поливалентной вакцины) и тест-систем для выявления HBsAg.

Естественное течение хронической HBV-инфекции

41

Как известно, при HBV-инфекции наблюдается широкий спектр клиникоморфологических проявлений, начиная от острой (бессимптомной или желтушной) саморазрешающейся инфекции до персистирования вируса с развитием хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Трудности изучения естественного течения HBV-инфекции обусловлены латентностью острой фазы, что делает невозможным в большинстве случаев точное определение начала заболевания, а также длительной протяженностью заболевания (часто несколько десятилетий).

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВГВ

Показания к противовирусной терапии: вирусная нагрузка 10000 копий/мл и выше Фиброз по METAVIR 2-4 стадии

АЛТ выше нормы Препараты:

Аналоги нуклеозидов (нуклеотидов). Курс лечения 48-96 недель и более интерфероны короткого действия и пегилированные. Курс лечения 48-52 недели.

Нуклеозидные аналоги:

ламивудин 100мг/сутки внутрь ежедневно

телбивудин 600 мг/сутки внутрь ежедневно

энтекавир (бараклюд) 0,5 мг в день для « наивных» и 1мг /сутки для «неответчиков» на другой противовирусный препарат

Интерфероны:

интрон (альтевир) 5 млн ЕД ежедневно 16 недель п/к

пегинтрон 0,5-1,0мкг/кг 1 раз в неделю п/к или пегасис 180 мкг 1 раз в неделю 48-52

недели Критерии эффективности лечения:

нормализация АЛТ

улучшение гистологической картины (на 2 балла по ИГА)

исчезновение HВs-Ag из крови

уровень виремии менее 300 копий/мл

Противопоказания к противовирусной терапии в случаях назначения интерферонов:

1.неконтролируемые нарушения функций щитовидной железы

2.психические заболевания, эпилепсия

3.беременность и лактация

4.аутоиммунные заболевания

5.декомпенсированный сахарный диабет

6.цитопения

7.цирроз печени класса С

8.непереносимость ИФН

Противопоказания к противовирусной терапии в случаях назначения нуклеозидов:

1.возраст до 18 лет (кроме ламивудина)

2.беременность и лактация

3.непереносимость препарата

42

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВГВ С ДЕЛЬТА-АГЕНТОМ

Используются препараты интерферонов с эффективностью не более 10%.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВГС

Общепринятым стандартом лечения является применение в сочетании пегилированных интерферонов и рибавирином

1 схема: пегинтрон 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к + рибавирин 15 мг/кг ежедневно при 1 и 4-6 генотипе в течение 48 недель

2 схема: пегинтрон в той же дозе и рибавирин 800 мг в сутки при 2 и 3 генотипе на 24 недели

3 схема: пегасис 180 мкг/кг (доза фиксированная) + рибавирин (доза в зависимости от генотипа) на 24 или 48 недель

В России возможно применение другой схемы:

Стандартные интерфероны (альтевир, интрон, роферон) в дозе 3 млн МЕ в/м или п/к 3 раза в неделю + рибавирин (расчет дозы препарата проводится по массе тела)

Оценка эффективности лечения:

Определение RNA HCV через 4, 12, 24 недели от начала лечения

Нежелательные явления ПВТ:

гриппоподобный синдром

депрессия, раздражительность, бессонница

нейтропения

аутоиммунные заболевания

гемолитическая анемия

Нежелательные эффекты оценивают на 1,2,4, неделе лечения, затем каждые 4-8

недель

Больной может прекратить лечение на любом этапе!

Абсолютные показания к отмене лечения:

развитие сепсиса

обострение гепатита

нейтропения менее 500/мм3

тромбоцитопения менее 25000/мм3

тяжелая неконтролируемая депрессия

Отсутствие эффекта в результате применения стандартной схемы при 1 генотипе – показание для применения «тритерапии»:

1 схема: пегинтрон+ рибаверин+ телапревир (ингибитор протеазы) 750мг 3 раза в сутки в течение первых 12 недель (общий курс лечения 24 недели)

2 схема: пегинтрон+ рибаверин+ боцепревир по 800мг 3 раза в сутки после 4-й недели лечения (общий курс 28 недель)

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Основные принципы:

43

1.Санация хронических очагов инфекции (отиты, синуситы, пиелонефрит и др.)

2.Повторные курсы поливитаминов (в зимне-весенний период и при дефиците полноценного питания)

3.Полиферменты (панкреатин, мезим, креон) 7-10 дней, 3-4 курса в год

4.Дезинтоксикация (при обострении): инфузионная терапия, энтеросорбенты,

лактулоза

5.Средства метаболической терапии (гепатопротекторы, антиоксиданты).

6.Лечение холестаза ( препараты УДХК, энтеросорбция, витамины А и Е, отказ от кортикостероидов)

7.Коррекция нежелательных явлений ПВТ: (нейпомакс при лейкопении, эритропоэтин-бета — при анемии, ингибиторы обратного захвата серотонина — при депрессии)

Классификация гепатопротекторов:

1.Содержащие флафоноиды расторопши (карсил, легалон, гепабене, силимар)

2.Содержащие флавоноиды других растений (дипана)

3.Эссенциальные фосфолипиды (эссливер-форте, эссенциале Н, фосфоглив, фосфоглив-форте, эслидин, резалют)

4.Препараты разных групп:

адеметионин (гептрал, гептор)

липоевая кислота

орнитин (гепа-мерц)

урсодезоксихолевая кислота

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ при ХВГ:

Для достигших УВО (устойчивый вирусологический ответ ) – 1 раз в 6 -12 месяцев исследование крови методом ПЦР в течение 3-5 лет

Для не получавших ПВТ и «неответчиков» — пожизненное наблюдение

ЛЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ:

Неселективные бета-блокаторы (анаприлин, пропранолол) Гипонатриевая диета

Профилактика стрессовых язв (Н2-блокаторы, блокаторы протонной помпы) Профилактика ПЭ (лактулоза, гепа-мерц)

Профилактика СБП (ципрофлоксацин, левофлоксацин на 7-8 дней) Диуретическая терапия (антагонисты альдостерона)

При выраженном гиперспленизме — короткие курсы кортикостероидов

ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ

Хирургическое лечение:

резекция печени,

тансплантация печени,

чрескожная деструкция опухоли. Химиоэмболизация (при неоперабельности) Системная химиотерапия

Молекулярные методы (сорафениб – мультикиназный ингибитор)

44



Источник: studfile.net


Добавить комментарий